成功为非小细胞肺癌患者提高存活率
发布日期：2021-08-27
肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80% - 85%1,2。早期非小细胞肺癌一般并无症状，绝大多数患者直至病情恶化或身体出现明显变化（如咳嗽加剧或持续、胸痛或呼吸困难）时才察觉3。而最近分别于名为ADAURA的第三期研究及名为PACIFIC的临床结果显示，非小细胞肺癌患者的存活率显着提升，令人鼓舞。临床肿瘤科李智仁医生于是次采访分享了对癌症药物奥希替尼(Osimertinib)和度伐利尤单抗(Durvalumab)的临床试验之看法，及他对非小细胞肺癌治疗的临床建议。
非小细胞肺癌的标准治疗方案及潜在挑战
李医生强调：｢不同阶段的非小细胞肺癌患者之治疗目标会有所不同。面对处于早期和中期阶段的患者，通常以治愈为目标。」如适合切除肿瘤的非小细胞肺癌患者，建议手术后再进行以顺铂为基础的辅助化疗；至于不适合进行手术切除的三期非小细胞肺癌患者，则以同步化学放射治疗（cCRT）为主要治疗方案4。但正如李医生提到，无论是成功切除肿瘤的患者或接受同步化学放射治疗(cCRT)的患者，要达到最佳治疗效果还须面对极大的挑战。事实上，根据ADAURA的研究结果，处于不同阶段的非小细胞肺癌患者之术后复发率很高，介乎27％ 至 68％（图1）5。
奥希替尼(Osimertinib)能减低癌症复发
最近，在ADAURA研究的一项双盲、随机及安慰剂合并对照的三期临床试验中评估了奥希替尼的疗效，其突破性结果引起了极大关注。奥希替尼是第三代口服表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)，在ADAURA临床试验发现，对适合切除肿瘤的1B - 3A期表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌患者（无论是否采用辅助化疗），能有效减低复发率5,6。
在ADAURA的研究中，使用奥希替尼药物治疗后之患者的2年无病存活期比使用安慰剂的患者显着提升，而复发风险或死亡风险亦降低了近80％ (风险比率 0.21 [95％可信区间 0.16，0.28]; p值<0.0001）（图2）5。与使用安慰剂的组别相比，奥希替尼辅助治疗在预防中枢神经系统疾病(CNS)的复发或引致死亡方面在临床试验中亦有明显帮助。李医生提到奥希替尼是一种具有中枢神经系统疾病活性的表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂，ADAURA的研究指出，采用奥希替尼辅助治疗的肿瘤切除之患者组别跟使用安慰剂的组别相比，他们的中枢神经系统疾病之复发率或死亡率有显着改善，风险比率只有0.18。简单来说，这项研究的数据足以证明奥希替尼治疗能有效预防中枢神经系统和非中枢神经系统疾病的复发。
度伐利尤单抗(Durvalumab)辅助治疗能提高存活期
一般而言，大约有三分之一的非小细胞肺癌患者被诊断为第三期，当中大部分病例被认为无法进行手术切除7。采用含铂的同步化学放射治疗（cCRT）再进行监察已成为该类患者的标准治疗方案，但治疗后的情况仍然未如理想，大多数患者会出现病情恶化甚至死亡1,7,8。最近PACIFIC研究证明，配合免疫治疗能稳定地提高该类患者的存活率，从此为非小细胞肺癌治疗展开新一页。
度伐利尤单抗是一种新型免疫检查点抑制剂，尤其是针对程序性死亡配体-1（PD-L1）的单株抗体，可阻止程序性死亡配体-1（PD-1）与T细胞（身体免疫细胞）上的PD-1和CD80结合，从而识别攻击癌细胞8。PACIFIC研究招募了一些无法进行手术切除并于含铂同步化学放射治疗(cCRT)后没有出现病情恶化的第三期非小细胞肺癌患者8，并于一项双盲、随机及安慰剂合并对照的三期临床试验中评估了度伐利尤单抗的疗效。李医生指出：｢在PACIFIC研究中，四年整体存活率（OS）的风险比率为0.719，如果患者在同步化学放射治疗(cCRT)后再接受一年的度伐利尤单抗治疗，整体死亡率将降低30％。」PACIFIC研究的最新数据还显示，度伐利尤单抗合并治疗能达到四年持久的疾病无恶化存活期 (PFS)（图3）9。
李医生提到，在PACIFIC研究中，即使度伐利尤单抗组别和使用安慰剂组别皆有相似的严重毒性反应，度伐利尤单抗治疗仍具有良好的耐受性。但李医生亦提醒，接受放射治疗或免疫治疗的患者会增加罹患肺炎的风险。「患者接受放射治疗或免疫治疗后患上肺炎的可能性是临床医生重要考虑因素之一。如果可以更深入研究有关采用度伐利尤单抗治疗的适当时间、不同的放射治疗技术、肺部接受20 Gy (V20)治疗剂量与肺炎之间的关联性，或许能为肿瘤科医生提供更明确的治疗方向。」
谨慎的数据分析及个人化治疗的重要性
临床试验的结果证明了奥希替尼及度伐利尤单抗治疗能为不同阶段的非小细胞肺癌患者带来延长存活的效益。这些令人鼓舞的数据从此改变了非小细胞肺癌的治疗模式。PACIFIC研究显示，无论患者的程序性死亡配体-1(PD-L1)水平如何，度伐利尤单抗治疗都能发挥其效用9。同时，李医生强调谨慎分析临床数据（尤其是事后分析）的重要性：｢谨慎诠释不同程序性死亡配体-1(PD-L1)水平的患者分组分析很重要。此外，只有少数参与PACIFIC研究的患者产生了EGFR突变（两个研究组别均为约6％10）。由于该研究主要招募西方患者，而EGFR突变在亚洲人当中非常普遍，所以目前的数据可能代表性不足。」李医生建议在治疗非小细胞肺癌患者时，应谨慎分析所有组别，而与患者个别沟通尤其重要。
英文版原文于VPULSE杂志ISSUE JUN 2021刊登
参考：
资料来源：临床肿瘤科 李智仁医生
非小细胞肺癌的标准治疗方案及潜在挑战
李医生强调：｢不同阶段的非小细胞肺癌患者之治疗目标会有所不同。面对处于早期和中期阶段的患者，通常以治愈为目标。」如适合切除肿瘤的非小细胞肺癌患者，建议手术后再进行以顺铂为基础的辅助化疗；至于不适合进行手术切除的三期非小细胞肺癌患者，则以同步化学放射治疗（cCRT）为主要治疗方案4。但正如李医生提到，无论是成功切除肿瘤的患者或接受同步化学放射治疗(cCRT)的患者，要达到最佳治疗效果还须面对极大的挑战。事实上，根据ADAURA的研究结果，处于不同阶段的非小细胞肺癌患者之术后复发率很高，介乎27％ 至 68％（图1）5。
奥希替尼(Osimertinib)能减低癌症复发
最近，在ADAURA研究的一项双盲、随机及安慰剂合并对照的三期临床试验中评估了奥希替尼的疗效，其突破性结果引起了极大关注。奥希替尼是第三代口服表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)，在ADAURA临床试验发现，对适合切除肿瘤的1B - 3A期表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌患者（无论是否采用辅助化疗），能有效减低复发率5,6。
在ADAURA的研究中，使用奥希替尼药物治疗后之患者的2年无病存活期比使用安慰剂的患者显着提升，而复发风险或死亡风险亦降低了近80％ (风险比率 0.21 [95％可信区间 0.16，0.28]; p值<0.0001）（图2）5。与使用安慰剂的组别相比，奥希替尼辅助治疗在预防中枢神经系统疾病(CNS)的复发或引致死亡方面在临床试验中亦有明显帮助。李医生提到奥希替尼是一种具有中枢神经系统疾病活性的表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂，ADAURA的研究指出，采用奥希替尼辅助治疗的肿瘤切除之患者组别跟使用安慰剂的组别相比，他们的中枢神经系统疾病之复发率或死亡率有显着改善，风险比率只有0.18。简单来说，这项研究的数据足以证明奥希替尼治疗能有效预防中枢神经系统和非中枢神经系统疾病的复发。
度伐利尤单抗(Durvalumab)辅助治疗能提高存活期
一般而言，大约有三分之一的非小细胞肺癌患者被诊断为第三期，当中大部分病例被认为无法进行手术切除7。采用含铂的同步化学放射治疗（cCRT）再进行监察已成为该类患者的标准治疗方案，但治疗后的情况仍然未如理想，大多数患者会出现病情恶化甚至死亡1,7,8。最近PACIFIC研究证明，配合免疫治疗能稳定地提高该类患者的存活率，从此为非小细胞肺癌治疗展开新一页。
度伐利尤单抗是一种新型免疫检查点抑制剂，尤其是针对程序性死亡配体-1（PD-L1）的单株抗体，可阻止程序性死亡配体-1（PD-1）与T细胞（身体免疫细胞）上的PD-1和CD80结合，从而识别攻击癌细胞8。PACIFIC研究招募了一些无法进行手术切除并于含铂同步化学放射治疗(cCRT)后没有出现病情恶化的第三期非小细胞肺癌患者8，并于一项双盲、随机及安慰剂合并对照的三期临床试验中评估了度伐利尤单抗的疗效。李医生指出：｢在PACIFIC研究中，四年整体存活率（OS）的风险比率为0.719，如果患者在同步化学放射治疗(cCRT)后再接受一年的度伐利尤单抗治疗，整体死亡率将降低30％。」PACIFIC研究的最新数据还显示，度伐利尤单抗合并治疗能达到四年持久的疾病无恶化存活期 (PFS)（图3）9。
李医生提到，在PACIFIC研究中，即使度伐利尤单抗组别和使用安慰剂组别皆有相似的严重毒性反应，度伐利尤单抗治疗仍具有良好的耐受性。但李医生亦提醒，接受放射治疗或免疫治疗的患者会增加罹患肺炎的风险。「患者接受放射治疗或免疫治疗后患上肺炎的可能性是临床医生重要考虑因素之一。如果可以更深入研究有关采用度伐利尤单抗治疗的适当时间、不同的放射治疗技术、肺部接受20 Gy (V20)治疗剂量与肺炎之间的关联性，或许能为肿瘤科医生提供更明确的治疗方向。」
谨慎的数据分析及个人化治疗的重要性
临床试验的结果证明了奥希替尼及度伐利尤单抗治疗能为不同阶段的非小细胞肺癌患者带来延长存活的效益。这些令人鼓舞的数据从此改变了非小细胞肺癌的治疗模式。PACIFIC研究显示，无论患者的程序性死亡配体-1(PD-L1)水平如何，度伐利尤单抗治疗都能发挥其效用9。同时，李医生强调谨慎分析临床数据（尤其是事后分析）的重要性：｢谨慎诠释不同程序性死亡配体-1(PD-L1)水平的患者分组分析很重要。此外，只有少数参与PACIFIC研究的患者产生了EGFR突变（两个研究组别均为约6％10）。由于该研究主要招募西方患者，而EGFR突变在亚洲人当中非常普遍，所以目前的数据可能代表性不足。」李医生建议在治疗非小细胞肺癌患者时，应谨慎分析所有组别，而与患者个别沟通尤其重要。
英文版原文于VPULSE杂志ISSUE JUN 2021刊登
参考：
- Botticella A, et al. Ther Adv Respir Dis 2019;13:1-10.
- Wang L, et al. Oncol Lett 2020;20:139.
- American Cancer Society. Signs and Symptoms of Lung Cancer. Available at https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html. (Accessed on 27 January 2021).
- Postmus PE, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv1-iv21.
- Herbst RS, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB-IIIA EGFR mutation positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. Presented at 2020 ASCO Annual Meeting.
- Tsuboi M, et al. Osimertinib adjuvant therapy in patients with resected EGFR mutated NSCLC (ADAURA): CNS disease recurrence. Presented at Virtual ESMO Congress 2020.
- Bobbili P, et al. PLoS One 2020;15:e0230444.
- Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2018;379:2342-2350.
- Faivre-Finn C, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC: 4-years survival update from Phase 3 PACIFIC trial. Presented at Virtual ESMO Congress 2020.
- Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:1919-1929.
资料来源：临床肿瘤科 李智仁医生
